import re

s = 'Hello World, HELLO PYTHON'
print re.sub(r'(?i)hello', 'My', s)

参考文章：Python字符串操作相关问题

字符串不区分大小写替换
str.replace(old, new[, max])的替换是区分大小写的。不区分大小写替换需要正则表达式re.sub()带上re.IGNORECASE选项。

>>> import re
>>> reg = re.compile(re.escape('hello'), re.IGNORECASE)
>>> reg.sub('My', 'Hello World, HELLO PYTHON')
'My World, My PYTHON'